УДК 616-092

© Иванов Л.Н., Колотилова М.Л., 2013

Поступила 21.03.2013 г.

Л.Н. ИВАНОВ,
М.Л. КОЛОТИЛОВА

 

ОТ РОЛИ РЕАКТИВНОСТИ ОРГАНИЗМА В ПАТОГЕННОМ ПРОЦЕССЕ
ДО ИНДИВИДУУМНОЙ КАРТЫ РЕЗИСТЕНТНОСТИ

 

Чувашский государственный университет имени И.Н. Ульянова, Чебоксары

Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Минздрава РФ, Москва

 

Каждый организм характеризуется индивидуальной реактивностью и резистентностью. Отсюда будущее медицинской науки и здравоохранения за персонифицированной медициной. Генетический скрининг на основе биомаркеров будет одним из основных аргументов для ведения индивидуальной карты резистентности, для профилактики заболеваний.

Повреждение, болезнь, саногенез организма зависят не только от интенсивности патогенного агента окружающей среды, действующей во времени, но и от индивидуальной реактивности организма. Степень раздражения здорового организма на различных уровнях зависит от силы раздражителя, однако в ряде случаев в условиях нарушенной реактивности организма данная зависимость изменяется. Нарушение реактивности организма может носить наследственный (генотипический) или приобретенный характер.

Учет роли нарушенной индивидуальной реактивности и силы (интенсивности) патогенного фактора внешней среды позволяет рассчитывать степень (индекс) резистентности организма в относительных величинах, что, в свою очередь, может значительно повысить эффективность диспансеризации и первичной профилактики заболеваний, ибо при этом учитывается как первичная (генотипическая), так и вторичная (приобретенная) реактивность. Правда, такой подход не может носить абсолютный характер, а быть лишь ориентировочным. Предлагаемая нами индивидуумная карта резистентности позволяет более точно строить первичную и вторичную профилактику и существенно индивидуализировать диспансеризацию.

Ключевые слова: индивидуальная реактивность, резистентность, генотипическая (первичная) реактивность, вторичная реактивность, диспансеризация.

 

Первые научные сообщения о реактивности организма в патогенном процессе и индивидуализации профилактики и диспансеризации нами делались достаточно давно [2], однако термин «индивидуумная карта резистентности» используется нами впервые, имея в виду, что резистентность – это устойчивость (степень устойчивости) организма к воздействию различных повреждающих агентов.

Как известно, адекватные и неадекватные (патогенные) факторы внешней среды, воздействуя на организм, взаимодействуют с ним. Организм реагирует без напряжения в случае адекватного агента и приспосабливается (адаптируется) при воздействии патогенного фактора, мобилизуя морфофункциональные резервы. Причем процесс взаимодействия чрезвычайно подвижен и рационален. Исход этих процессов, как минимум, зависит от степени активности и интенсивности двух реагирующих сторон: от интенсивности и прочих свойств внешнего агента, а также от индивидуальной реактивности (специфической и неспецифической) и резистентности организма в целом или какого-либо его отдела (уровня).

Повреждение во времени или, напротив, адаптация организма во времени зависят от его первичной и вторичной реактивности и резистентности. Однако все эти общие взаимодействия организма с внешней средой на интегральных уровнях - саморегуляция в масштабах функционального элемента и составляющих его компонентов; местная органная регуляция; общесистемная регуляция в пределах анатомо-физиологической специализированной системы; регуляция обобщения в масштабах организма - практически невозможно в абсолютных величинах интегрировать и количественно моделировать. Чтобы представить себе общие закономерности этого взаимодействия организма с окружающей средой с различными исходами, необходимо моделировать его математически. Если существует в этом процессе определенная закономерность, то она должна быть сформулирована математически, хотя бы в относительных (условных ) единицах.

В основных механизмах адаптации, повреждения и развития болезни организма определяющими являются индивидуальная реактивность, факторы внешней (внутренней) среды и видовая или популяционная реактивность. Если видовая реактивность представляет собой в известной мере относительно постоянный показатель для вида человеческого, то индивидуальная реактивность организма (ИРО) и интенсивность патогенного фактора (ПФ) окружающей среды достаточно изменчивы.

Кинетику и результат взаимодействия организма с факторами внешней среды с позиции современной системологии, по нашему мнению, можно было бы смоделировать в относительных единицах следующим образом. Если раздражитель (внешний агент) действует силой 10±2 ед. на организм с нормальной реактивностью 10±2 ед., то такой раздражитель в данном случае будет адекватным, т.е. не вызовет сдвигов гомеостаза клеток и организма. В случае, если сила раздражителя составит 12 ед., то при этом гомеостаз будет сохранен за счет резервного гомеокинеза организма (±2 ед.). Такой раздражитель, хотя и вызовет «напряжение» в функции целостного организма на различных уровнях, однако в пределах физиологического реагирования. Дело в том, что в условиях нормального (физиологического) функционирования организм использует лишь 1/3 функциональных возможностей органа, системы органов и организма в целом, т.е. имеются солидные резервы функционирования. Известно, что в здоровом организме при относительном уравновешивании интенсивности внешних факторов и реактивности организма (здоровье) используется лишь 20-25% дыхательных поверхностей легких, 20% мощности сердечной мышцы, 20-25% клубочкового аппарата почек и т.д. [6].

Если раздражитель условно будет составлять 14 ед., что на 30-40% превышает возможности индивидуальной реактивности и резистентности организма (10±2 ед.), то клетки, органы, система органов, организм в целом ценой чрезвычайных усилий («напряжений») смогут сохранить гомеостаз, т.е. адаптируются, и может произойти лишь сублетальное (обратимое) повреждение клеток. Нозологическая форма болезни может не развиться. Безусловно, в зависимости от длительности и интенсивности действия раздражителя (возмущающего агента) могут быть включены защитно-компенсаторные механизмы, действующие во времени и в пространстве, т.е. они могут быть срочные, относительно устойчивые («фаза закрепления» по А.И. Струкову) и продолжительные (годами).

Однако факторы, значительно превышающие предел нормальной реактивности и резистентности клеток, органа и организма в целом в пределах 16-18 ед., вызовут некомпенсируемые морфофункциональные сдвиги в клетках (летальное повреждение) в организме с нормальной индивидуальной реактивностью (10±2) и резистентностью.

Конечный результат взаимодействия раздражителя и организма, как уже отмечалось выше, зависит не только от интенсивности и длительности действия раздражителя, но и от состояния самого организма (клеток, тканей, органов, систем органов). При этом тот относительно адекватный раздражитель (12 ед.) может быть патогенным или «стрессовым», если индивидуальная реактивность и резистентность организма будут характеризоваться существенно низким уровнем, в пределах 5-6 ед. (низкая индивидуальная реактивность). Подобная картина может иметь место при низкой генетической (наследственной) или приобретенной ИРО к тому или иному фактору окружающей среды, например, при наследственной энзимопатии, при каких-то остаточных явлениях в организме после перенесенной инфекции, при длительной (хронической) гипоксии и гипокинезии и т.д. К примеру, атопии – это группа аллергических заболеваний и реакций немедленного типа (Е-глобулиновые аллергические реакции), характеризующихся наследственной предрасположенностью. Атопическая бронхиальная астма характеризуется, вероятно, не только наследственной и приобретенной гипериммунореактивностью IgЕ, но и наследственной или приобретенной инактивацией β-адренорецепторов дыхательных путей [6].

Из популяции или группы людей, контактирующих с этиологическим агентом в обыкновенных жизненных ситуациях, заболевает не каждый, что зависит от реактивности и резистентности организма.

Известно, что болезнь не имеет размерности и, по нашему мнению, может выражаться в относительных (условных) единицах, показывающих, в какой мере нарушилось взаимоотношение этиологических (патогенных) факторов среды с индивидуальной реактивностью (в рамках видовой реактивности) организма при их относительной «уравновешенности» в норме. «Уравновешенность» - это результат фило- и онтогенеза в норме в окружающей его среде, в основе которых лежат биологические процессы, такие как наследственность и изменчивость. Следовательно, развитие болезни (повреждения) или адаптации, по нашему мнению, математически можно моделировать следующим отношением:

болезнь или здоровье = 

В норме, когда организм здоров, это отношение будет составлять в пределах 1 (). Причем, как явствует из этой формулы, этот коэффициент может значительно повышаться как при повышении силы патогенного фактора (>10), так и при резком снижении реактивности организма (<10), особенно значительно он возрастет при одновременном повышении силы патогенного агента и снижении ИРО. Болезнь организма детерминируется в случае, когда это отношение будет составлять выше 1 (>1,2), ибо резервы организма не смогут обеспечить адаптацию. Безусловно, решающим является снижение нормальной индивидуальной реактивности генетического или приобретенного характера и, конечно, значительное повышение силы повреждающего агента.

ИРО во многом определяет индивидуальную резистентность, что, по нашему мнению, условно можно выразить с помощью индекса резистентности (ИР), который будет определяться по формуле

ИР =.

ИР является показателем устойчивости организма с определенной индивидуальной реактивностью к воздействию патогенных и непатогенных факторов внешней среды.

ИР для здорового организма должен составлять 1±0,2, поскольку взаимодействие организма и факторов окружающей среды сбалансировано и гомеостаз при этом не нарушен. Нормальная ИРО в данном случае обеспечивает приспособление его к воздействию патогенных и условно-патогенных факторов среды. Существенное снижение ИР (<1,0) может обусловливать формирование патогенного процесса и развитие заболевания, что возможно при низкой генетической или приобретенной реактивности, или при воздействии чрезвычайных факторов среды (резкие экологические, климато-географические, социально-бытовые сдвиги и т.д.). Чем выше реактивность организма, тем больше его адаптационные резервы (ИР). Если рассматривать ИРО с учетом реактивности анатомо-функциональных систем с позиций современной системологии, то динамику и результаты взаимодействия организма с факторами внешней среды условно можно выразить следующим образом:

где ЦНС – центральная нервная система, ВНС – вегетативная нервная система, ЭС–эндокринная система, ССС – сердечно-сосудистая система, ИкС – иммунокомпетентная система, СК – Система крови, ДС – дыхательная система, ПС – пищеварительная система, ПЖС – печеночно-желчевыделительная система, МПС – мочеполовая система, КСС–костно-суставная система, СМ – скелетная мускулатура, ОЗ – органы зрения, ОС и ВА – органы слуха и вестибулярный аппарат, КП – кожные покровы.

Правда, с позиции анатомо-функциональных систем деление на ЦНС и ВНС достаточно условно, ибо высшие центры ВНС находятся в ЦНС.

Например, если при медико-генетическом анализе конкретного человека выявлено «возможное» снижение первичной реактивности ПС, то именно эта система организма как «потенциально ранимая» должна быть объектом тщательного обследования и наблюдения. При подтверждении предположения, основанного на данных медико-генетического (биологического) анализа, результатах цитологических, биохимических и инструментальных исследований, пациент подлежит первичному диспансерному наблюдению еще до появления характерных клинических манифестаций. Таким образом, подбирается контингент для диспансеризации здорового населения и проведения первичной профилактики. В относительном количественном выражении при условном исключении выраженных патогенных факторов окружающей среды это состояние организма можно представить следующим образом:

В данном случае ИР организма составляет 0,98 за счет снижения первичной реактивности ПС при относительно нормальных (Ф=10) факторах среды, условно систематизированных по преимущественному их взаимодействию с различными системами. Факторы, преимущественно взаимодействующие с той или иной анатомо-функциональной системой, оказывают общее действие и на весь организм в целом. Биомаркерами язвенной болезни желудка являются увеличение количества обкладочных клеток желудка, гиперпродукция гастрина, гиперпродукция пепсина, Д-клеточная недостаточность, дефицит защитных простагландинов и т.д. [3]. Следовательно, констатируется генетически детерминированная особенность реактивности желудка, что в условиях хронического неврогенного воздействия может становиться условием для возникновения язвенной болезни желудка [3; 4].

Однако в результате возможного снижения генетической реактивности не всегда формируется патогенная фенотипическая реактивность. Мы считаем, что диалектическая сущность реактивности организма на любом интегральном уровне представляет собой процесс количественно (в относительных единицах) и качественно характеризующийся, детерминированный определенными экзогенными и эндогенными факторами. Под эндогенными факторами следует понимать функционально-морфологические свойства организма генетического порядка. Разработка системного подхода к профилактике заболеваний не означает отклонения от диалектического принципа целостного организма, а представляет собой лишь более современную, детализированную форму для рациональной организации индивидуальной профилактики при диспансеризации населения. Такой подход в принципе создает возможность компьютерного программирования индивидуальной первичной и вторичной профилактики. Данная статья должна послужить первым шагом для создания подобной программы.

ИРО – это свойство конкретного организма как целого отвечать адаптационными изменениями жизнедеятельности на воздействие окружающей среды, т.е. приспосабливаться (адаптироваться) к изменившимся условиям среды. Безусловно, ИРО не только определяет индивидуальную резистентность, но и зависит от нее.

При определенных морфофункциональных расстройствах организма генетического или приобретенного характера на уровне функционального элемента, приводящих к ограничению гомеокинеза и нарушению гомеостаза клетки (органа), развитие заболевания организма может носить полиэтиологический характер, а в отдельных случаях иллюзорно незакономерный. В подобных клинических случаях генез патогенного процесса (заболевания) как бы «искажается», т.е. причинный агент может «скрываться» (ускользать из виду), уступая триггерный момент каким-то внутренним условиям, в которых развивается внутренний патогенный процесс. Причем внутренние условия – это генотип (наследственная предрасположенность или высокая наследственная резистентность), конституция, группа крови, возраст, пол, нейроэндокринные особенности, которые в целом определяют индивидуальную реактивность. В ряде случаев внутренние условия становятся эндогенной причиной болезни.

В зависимости от роли наследственного фактора (генотипа) и экзогенных патогенных факторов в генезе заболевания все болезни подразделены на четыре группы [5]:

·      собственно наследственные болезни (развиваются вследствие мутаций);

·      экогенетические заболевания (развиваются при наличии мутации под влиянием специфического фактора среды);

·      болезни генетической предрасположенности (вклад генетических факторов очевиден);

·      болезни, вызываемые факторами внешней среды (строго говоря, эта группа болезней не относится к наследственным болезням, так как вклад генетических факторов в их возникновение, развитие и исход может быть крайне малым, сомнительным или неизвестным). По нашему мнению, можно было бы выделить в отдельную, пятую, группу бластопатию, эмбриопатию и фетопатию.

По современным данным, 90% всех неинфекционных заболеваний имеют наследственную предрасположенность [5], а значит, имеет место патогенная первичная индивидуальная реактивность. У клиницистов бытует мнение, вероятно, имеющее основание, что болезнь человека детерминируется далеко не абсолютной вероятностью. Зачастую даже самый скрупулезный анализ причин заболевания организма не обнаруживает какого-либо «классического» этиологического момента. Более того, даже трудно обнаружить причастного какого-нибудь «сверхсильного» (детерминирующего) патогенного агента при возникновении болезни. Это те случаи из клиники, когда речь идет о сугубо индивидуальной реактивности и резистентности организма, для которого даже в целом «нормальный видовой» внешний фактор становится болезнетворным. Это случаи заболеваний, когда причина - эндогенный фактор (измененный генотип).

Следовательно, хотя и существуют какие-то «классические» этиологические причины различных повреждений клеток, тканей, организма в целом, спектр этих этиологических причин может быть весьма широк. В конкретных случаях этот этиологический агент может быть не из «классических» причин, вызывающих определенное заболевание. Решающее значение в таких случаях может сыграть индивидуальная реактивность организма. Поскольку именно характер взаимодействия организма с патогенными факторами определяет его исход (повреждение, адаптация и т.д.), причиной болезни или повреждения является не сам по себе патогенный фактор, а взаимодействие организма с пониженной реактивностью с этим фактором. Надо помнить о том, что окружающая среда и живой организм находятся в «единстве борьбы противоположностей». Организм постоянно атакуется множеством патогенных факторов, мутагенов и др., однако гомеостаз организма сохраняется благодаря борьбе в рамках видовых и индивидуальных адаптационных возможностей. Координирующим и регулирующим звеном такой борьбы целостного организма является ЦНС. Именно эту грань биологической закономерности «здоровье-болезнь» учитывает наша попытка математического моделирования повреждения, генеза заболевания и адаптации организма в относительных количественных единицах, однако только с учетом генотипа.

Следовательно, предметом пристального внимания и исследования теоретиков-экспериментаторов и клиницистов должны быть не только общие закономерности развития патологических процессов в рамках человеческого вида, но и индивидуальная реактивность и резистентность организма в возрастном аспекте на различных уровнях морфофункционального регулирования в окружающей среде. Медико-генетический анализ (клинико-генеалогический, цитогенетический методы) в постнатальном периоде развития индивида и последующий молекулярный мониторинг для определения генетической индивидуальной реактивности с учетом органной генетической реактивности и, соответственно, наличие или отсутствие наследственной предрасположенности к заболеваниям должны быть основными принципами профилактики заболеваний. Эти показатели должны размещаться в формулы ИР-1 с учетом генетической реактивности и ИР-2 с учетом приобретенной реактивности, что представляет собой основную структуру индивидуумной карты резистентности. Это позволяет ускоренно, малозатратно обнаруживать (диагностировать) органы-мишени при определенных условиях среды обитания конкретного человека. Такой молекулярный мониторинг в будущем на основе биологических чипов [1] будет основой для разработки индивидуальной программы первичной, вторичной профилактики и диспансеризации. Основная цель индивидуумной карты резистентности, состоящей из ИР-1 и ИР-2, – это сведение к минимуму предпосылок (факторов) этиологии заболеваний, т.е. повышение «порога возникновения болезни». Это должно привести к существенному повышению эффективности диспансеризации и первичной профилактики болезней. Например, при генеалогическом анализе выявлена семейная гиперхолестеринемия (гиперлипопротеинемия II-типа), что предполагает профилактику развития атеросклероза, диабета 2-го типа:

Ниже представлен образец индивидуумной карты резистентности (поскольку будут происходить фенотипические изменения реактивности организма, то по мере этих изменений они будут вноситься в индивидуумную карту резистентности. По мере совершенствования технологий генотипирования возможности индивидуумной карты резистентности будут только возрастать. Такая карта резистентности должна стать информационной базой для будущей индивидуализированной медицины).  

 

Индивидуумная карта резистентности

Фамилия _________________Имя __________Отчество_________________

Год рождения__________ Пол _____ Место рождения _________________

________________________________________________________________           

ИР-1 = [ ] ! – патогенная (нарушенная) генетическая индивидуальная реактивность анатомо-функциональной системы организма, которая нуждается в первичной профилактике с целью профилактики возникновения нозологической формы болезни организма (пример).

ИР-1 [ ] !! – уже имеется генетическая (наследственная) нозологическая форма болезни организма, что требует организации вторичной профилактики.

ИР-2 = [ ] ! – патогенная (нарушенная) приобретенная индивидуальная реактивность анатомо-функциональной системы организма, которая нуждается в первичной профилактике с целью профилактики возникновения нозологической формы болезни организма (пример).

ИР-2 [ ] !! – имеется приобретенная нозологическая форма болезни организма, что требует организации вторичной профилактики (пример).

Данная индивидуумная карта резистентности должна иметь электронную и бумажную версии, которые будут сопровождать каждого индивида всю жизнь, независимо от места жительства.

 

В популяционной группе с гиперхолестеринемией при анализе гена LDLR выявлено 7 ранее не описанных мутаций. Установлено, что снижение функциональной активности FXR, LXR, PPAR-γ и α и RXR может рассматриваться как фактор риска атеросклероза и сопутствующих заболеваний, а использование их агонистов можно рассматривать как новый подход к фармакологической коррекции атеросклероза, диабета 2-го типа и развития фиброза в различных органах [1].

Если выявляется изменение приобретенной реактивности желудка у ребенка в результате нарушения режима питания и качества пищи, то этот факт будет отражен в ИР-2 в виде изменения реактивности органов пищеварительной системы (ПС). Такая нарушенная приобретенная реактивность организма предполагает в последующем первичную и вторичную профилактику гастрита, дуоденита, язвы желудка и т.д.

Следовательно, индивидуумная карта резистентности – это способ повышения эффективности первичной и вторичной профилактики заболеваний, это способ мониторинга изменений индивидуальной приобретенной реактивности организма на фоне первичной (генетической) реактивности, а также регистрация нозологических форм болезней (без конкретных цифровых показателей морфологического, функционального, метаболического, психологического характера). Такие конкретные показатели фиксируются в медицинской (амбулаторной) карте.

Таким образом, индивидуумная карта резистентности – это не альтернатива медицинской карте или истории болезни, это компактный, информационно-емкий документ для эффективной организации первичной и вторичной профилактики болезней для врача общего профиля или участкового врача.

 

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1.    Давыдов М.И. Российская академия медицинских наук: фундаментальные исследования – научные основы здравоохранения / М.И. Давыдов// Вестник АМН. - 2011. - № 2. - С. 4-13.

2.    Иванов Л.Н. Профилактика, диспансеризация и индивидуальная реактивность организма / Л.Н. Иванов // Вестник АМН СССР. - 1987. - № 2. - С. 72-74.

3.    Иванов Л.Н. Неврогенные и генетические причины и механизмы развития язвенной болезни / Л.Н. Иванов, М.Л. Колотилова // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. – 2005. - № 4. - С. 13-18.

4.    Колотилова М.Л. Гастриты и язвенная болезнь: монография / М.Л. Колотилова, Л.Н. Иванов. – Чебоксары: Изд-во Чуваш. ун-та, 2010. - 163 с.

5.    Литвицкий П.Ф. Патофизиология: учебник: В 2 т. Т. 1 / П.Ф. Литвицкий. - М.: ГЭОТАР-МЕД, 2002. – 752 с.

6.    Патологическая физиология: учебник / под ред. А.Д. Адо [и др.]. – М.: Триада-Х, 2001. – 573 с.

 

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ:

Иванов Леонид Николаевич

заведующий кафедрой общей и клинической патологии с курсом судебной медицины медицинского факультета ФГБОУ ВПО «Чувашский государственный университет им. И.Н. Ульянова», доктор медицинских наук, профессор

Колотилова Марина Леонидовна

профессор ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова», доктор медицинских наук, врач-гастроэнтеролог

 

Адрес для переписки:

428015, Чувашская Республика, г. Чебоксары, Московский пр., 15

Тел.: 8(8352) 45-17-39

E-mail: pathfiz46@mail.ru

 

INFORMATION ABOUT THE AUTHORS:

Leonid Nikolaevich Ivanov

head of General and Clinical pathology department with the course of Forensic medicine at the Medical faculty of the  FSBEI HPE "The Chuvash State University named after I.N. Ulyanov", Doctor of Medicine, professor

Marina Leonidovna Kolotilova

professor at the SBEI HPE "I.M. Sechenov First Moscow State Medical University", Doctor of Medicine, gastroenterologist

 

Correspondence address:

Moskovsky av., 15, Cheboksary, the Chuvash Republic, 428015

Tel.: +7 (8352) 45-17-39

E-mail: pathfiz46@mail.ru

 

L.N. IVANOV,
M.L. KOLOTILOVA

 

FROM THE ROLE OF ORGANISM REACTIVITY
IN PATHOGENIC PROCESS TO INDIVIDUAL RESISTANCE

 

The Chuvash State University named after I. N. Ulyanov, Cheboksary,
I.M. Sechenov First Moscow State Medical University,
Health Care Ministry of the Russian Federation, Moscow

 

Every organism is characterized by individual reactivity and resistance. Hence,  personalized medicine is the thing of the future of medical science and healthcare. Genetic screening on the basis of biomarkers is one of the main arguments for recording of resistance individual cards and disease prevention.

Affection, illness, sanogenesis of the organism depend not only on the strength of the pathogenic agent of the current environment but also on individual organism reactivity. The degree of irritation of a healthy organism at different levels depends on the strength of the stimulus, but in some cases under the conditions of impaired organism reactivity this dependence changed. Abnormality of organism reactivity may be of an ancestral (genotypic) nature or an acquired one.

Taking impaired individual reactivity and strength ( intensity) of a pathogenic factor of the environment into consideration allows to calculate the degree (index) of the body resistance in  relative terms, that, in turn, can greatly improve the efficiency of screening and primary disease prevention, as the primary (genotype) and secondary (acquired) reactivity are taken into account. However, such an approach is not absolute but approximate. The offered individual card of resistance allows more accurate arrangement of primary and secondary prevention as well as the individualization of standard screening.

Key words: individual reactivity, resistance, genotypic (primary) reactivity, secondary reactivity, standard screening.

© Все права защищены. Использование материалов без письменного согласия - запрещено..